Parvovirus Humano

INTRODUCCIÓN

Parvoviridae es una familia de virus la cual está formada por tres géneros: Parvovirus, Dependovirus y Densovirus. Estos son los virus ADN más pequeños. Su tamaño diminuto y su repertorio genético limitado lo hacen depender de la célula huésped o de un virus facilitador para replicarse, más que cualquier otro, virus ADN. Los parvovirus tienen una amplia distribución entre los animales de sangre caliente y el hombre, entre ellos tenemos el Parvovirus Humano B19, el virus de la panleucopenia felina, parvovirus canino etc.

Descubierto accidentalmente en 1974 en el suero de un donante de sangre asintomático mientras buscaban descartar la presencia de hepatitis B. Las siglas B19 provienen del identificador del grupo de donantes donde fue hallado el virus (19 del panel B). Sólo el B19 es patógeno para el hombre; el resto tiene especificidad de especie y la vacunación contra ellos de los animales susceptibles es práctica común en veterinaria, también son conocidos como parvovirus autónomos. Los Dependovirus infectan sólo cuando se asocian a otro virus cooperador como el adenovirus (virus adenoasociados) y los Densovirus sólo infectan a insectos.

En niños y adultos el virus causa eritema infeccioso. Produce el signo de la cachetada (eritema maculopapular simétrico con fiebre) aunque no siempre causa síntomas. El contacto con el virus produce inmunidad de por vida.

CONTENIDO

Estructura & replicación

Los parvovirus son extremadamente pequeños (18 - 20nm de diámetro), viriones icosaédricos sin envoltura. El genoma del virus B19 sólo contiene una molécula de ADN positiva y negativa que son almacenadas por separado en los viriones. Por lo menos dos proteínas estructurales y otra no estructural son codificadas por entramados de lectura superpuestos en el genoma de cadena positiva.

El virus B 19 se replica en células con actividad mitótica y prefiere a la serie eritroide, como células de médula ósea humanas frescas, mulas eritroides del hígado fetal y Mulas de leucemia eritroide.

Después de la unión y la internalización, el virión es destapizado y el ADN genómico monocatenario pasa al núcleo. Para generar la cadena de ADN complementaria son necesarios factores sólo disponibles durante la fase S del ciclo de crecimiento celular y ADN polimerasas celulares. La transcripción y la replicación requieren una versión del genoma del virión con ADN en ambos extremos del genoma que facilitan la síntesis de ADN vírico. Esos extremos se pliegan e hibridizan con el genoma, a fin de crear un cebador para la ADN polimerasa celular. Los ARNm para las proteínas reguladoras no estructurales (NE) y estructurales (PV) de la cápside son generados a partir del mismo promotor mediante seccionamiento diferencial de la transcripción primaria. Las proteínas víricas sintetizadas en el citoplasma vuelven al núcleo, donde es ensamblado el virión. Se produce degeneración de las membranas nuclear y citoplasmática y la lisis celular conduce a liberación del virus.

Epidemiología

La infección por B19 tiene una distribución mundial y su presentación puede ser tanto epidémica como esporádica. Son frecuentes los brotes de EI en las escuelas, generalmente comenzando a finales del invierno o primavera y prolongándose durante el verano. La infección presenta un patrón cíclico, de forma que los episodios epidémicos suelen repetirse cada cuatro o cinco años. También se ha descrito casos de infección nosocomial, pudiendo infectarse tanto los pacientes hospitalizados como el personal sanitario que los atiende.

La primo-infección ocurre más frecuentemente entre los cinco y 15 años (70%); tan sólo un 10% de los casos tiene lugar en edades inferiores y un 20% en superiores. Las infecciones por B19 son, en su mayoría, asintomáticas. En contagios demostrados serológicamente, sólo el 35% puede presentar manifestaciones clínicas. El mecanismo de transmisión es a través de las secreciones respiratorias, de persona a persona, tras contacto íntimo. Sin embargo, los altos niveles de viremia que se alcanzan durante la infección, incluso en individuos asintomáticos, hacen posible la transmisión a través de transfusiones sanguíneas, factores VIII y IX, albúmina e incluso inmunoglobulinas.

Es importante conocer que cuando están presentes las manifestaciones clínicas, ya no existe riesgo de contagio. Por ello, el aislamiento respiratorio sólo está recomendado en pacientes con altas tasas de viremia, como los afectados de CAT o VIH positivos con anemia crónica; las embarazadas y otros enfermos inmunodeprimidos no deben estar en contacto con ellos.

Sintomatología & Patogenia

Tras el período de incubación, que oscila entre 5-15 días, aunque excepcionalmente puede prolongarse hasta 28, se presenta una primera fase que dura de 3 a 10 días y cuyos síntomas clínicos son inespecíficos y relacionados con la viremia, como fiebre, malestar, escalofríos, adenopatías, faringo-amigadalitis y cefalea. Los parámetros hematológicos (hemoglobina, leucocitos, reticulocitos y trombocitos) disminuyen, aunque generalmente sin trascendencia clínica. En esta primera etapa de viremia es cuando también se produce la eliminación respiratoria del virus, detectándose el mismo en faringe, y por consiguiente, es cuando el enfermo se encuentra en el período de máxima contagiosidad.

Una segunda fase, que aparece pasados 7-15 días de la primera, se caracteriza por la presencia de una erupción maculo-papular pruriginosa, con o sin artralgia. Los parámetros hematológicos se recuperan, especialmente los reticulocitos. Con la aparición de la erupción o la artralgia desaparece la infectividad del enfermo. Sería, pues, un modelo de infección aguda con desaparición subsiguiente del virus.

En la patogenia de la enfermedad se implican dos mecanismos diferentes que darán lugar a las diversas manifestaciones clínicas. El primero es el resultado de la citotoxicidad sobre las células precursoras eritroides; en efecto, tras la unión de la cápside viral con el antígeno P de las células eritroides, se producen grandes inclusiones intranucleares, concondensación cromática y vacuolización citoplasmática que indican apoptosis. El segundo mecanismo está condicionado por la respuesta inmune del huésped, de manera que el exantema y las artralgias son el resultado de la formación de inmunocomplejos. El espectro de la enfermedad causada por el B19 se puede encuadrar en los cuatro apartados siguientes:

·         Infección en el paciente normal:

o   Eritema infeccioso:

Es el síndrome más común producido por el P B19 aparece generalmente en edad escolar (quinta enfermedad) y consiste en la aparición de un cuadro gripal con rash de intensidad variable. Es característica su aparición en las mejillas con extensión posterior a la cara extremidades y tronco.

En ocasiones pueden afectarse las palmas de las manos y las plantas de los pies. Su intensidad e incluso su reaparición puede verse influida por el calor y la luz solar. Se resuelve en 3 semanas. Si no es muy intenso el paciente suele ser diagnosticado de rubéola, alergia o enfermedad viral. En estos casos el laboratorio pude confirmar la etiología.

o   Artralgias y artritis:

Su aparición es más frecuente en adultos y sexo femenino, (3% en la infancia, 9% entre los 10 y 19 años y 60,80% en los mayores de 30 años). Puede ir o no precedida del rash y habitualmente persiste entre 2 y 4 semanas aunque hay descritos casos de muy larga duración. Las articulaciones más frecuentemente afectadas son la de las manos y muñecas siendo, muy típica la distribución simétrica de la afectación.

·         Infección en el paciente comprometido:

o   Crisis aplástica transitoria (CAT)

La CAT ha sido relacionada con la anemia falciforme, esferocitosis, talasemia e incluso con la hemorragia aguda. Es más frecuente su aparición en los pacientes en edad escolar. Se caracteriza por la desaparición de los reticulocitos periféricos que vuelven a la normalidad transcurridos unos 10 días, la caída de los niveles de hemoglobina y la ausencia de Mulas precursoras en la médula ósea. La ausencia de eritropoyesis dura unos 7-10 días. Los pacientes con CAT son virémicos hasta la reaparición de los reticulocitos.

o   Anemia crónica en inmunodeficientes (ACI)

Este síndrome ha sido descrito recientemente en niños con inmunodeficiencias congénitas (síndrome de Nezeloff), leucemias agudas en tratamiento, infección por VIH, pacientes trasplantados de médula ósea y otras inmunodeficiencias. En todos ellos las viremias son crónicas o intermitentes y producen episodios de anemia crónica. La mayoría de estos individuos presentan anticuerpos específicos que por alguna razón son incapaces de controlar la infección. La infección por PB19 deberá ser considerada en todos los casos de anemia y reticulocitopenia de etiología desconocida y solicitar pruebas diagnósticas al laboratorio.

·         Infección en embarazadas

La intensa viremia que produce la infección da oportunidad al PB19 de alcanzar la placenta y feto, no obstante hasta el momento no hay evidencia de que la infección por PB19 sea causante de nacimientos anormales y si de muerte fetal. En algunos estudios la infección en el primer trimestre produce perdidas fetales espontáneas en el 15 al 32% de las embarazadas dependiendo de la presencia o no de Eritema Infeccioso en la gestante. La muerte fetal ocurre pasadas las 4-12 semanas de la desaparición del El (eritema infeccioso) y depende probablemente del estado, de madurez del sistema inmune fetal en el memento de la infección permitiendo o no la instauración de una infección crónica. La mayoría de los embarazos complicados con el PB19 llegan a término sin problemas. Es posible la aparición de daño fetal en las infecciones ocurridas durante el segundo y tercer trimestre pero es un acontecimiento muy raro.

Diagnóstico

La mejora progresiva de las pruebas de diagnóstico ha sido la clave para el entendimiento de las características clínicas y epidemiológicas de la infección por PB19. La contrainmunoelectroforesis y microscopia electrónica hizo posible asociar este agente con las crisis aplásicas transitorias (CAT) y más tarde con el empleo de ELISA IgM su asociación con el eritema infeccioso (EI) o quinta enfermedad. Más adelante los ensayos de hibridación fueron muy importantes para poder hacerle responsable de algunas muertes fetales y de las anemias crónicas en enfermos con inmunodeficiencias.

Las pruebas diagnósticas pueden ser divididas en las que detectan infección reciente o actual, infección pasada y lugar de la infección. La infección reciente o activa se documenta serológicamente por la positividad de una prueba para la determinación de IgM o por la presencia de antígenos, partículas virales, DNA viral o alteraciones típicas en las células. La infección reciente puede ser demostrada por la presencia de IgM y ocasionalmente por una elevación de los anticuerpos IgG. La infección aguda activa en los inmunosuprimidos solo puede establecerse mediante PCR. La infección en determinados tejidos puede ser documentada por la demostración de antígenos PB19 o DNA en sus Mulas. Partículas parvovirus o cambios histológicos típicos en las Mulas rejas son altamente sugerentes de infección por PB19.

·         Pruebas serológicas

o   Detección de IgM

Los pacientes con Eritema infeccioso (EI) y artralgias (AR) tienen anticuerpos de la clase IgM a los 3 o 4 días de la aparición de los síntomas. En los pacientes con Crisis Aplásicas Transitorias (CAT) su aparición puede retrasarse hasta los 7,10 días. Estos títulos comienzan a disminuir a los 2 o 3 meses de la infección. En 90% de los casos de EI y CAT desarrollan esta clase de anticuerpo.

Las pruebas de IgM presentan problemas de especificidad cuando los antígenos empleados no sean baculovirus-recombinantes aún así puede existir alguna reactividad cruzada con muestras que contienen altas concentraciones de IgM para RubMa (4%), Epstein Baar (15%) y CW (8%). La positividad de la prueba define la infección aguda o reciente dependiendo del cuadro clínico y de la ausencia de cuadros compatibles con rubéola al menos 3 meses antes.

o   Detección de IgG

Los anticuerpos de clase IgG se desarrollan varios días después de los IgM y persisten tras la infección indefinidamente. La respuesta de IgG alcanza su nivel más alto a los 35 - 40 días de la infección y suele ser muy intensa de tal manera que al año persisten niveles muy elevados de esta clase de anticuerpos. Cualquier título indica contacto con el virus y sólo si demostramos seroconversión al principio de la enfermedad podemos asegurar la existencia de una infección reciente. Los anticuerpos van dirigidos frente a VP I y VP2.

Aunque la muestra preferida para el diagnóstico serológico es la sangre periférica también se han podido detectar mediante ELISA anticuerpos IgG e IgM en saliva con sensibilidad y especificidad muy alta. Este dato es útil ya que posibilita el estudio de epidemias escolares en donde la extracción de sangre es problemática.

Ya se citaron otras metodologías también útiles para el diagnóstico de la infección. La Contrainmunoelectroforesis (CIE) es un método simple que ha servido durante tiempo para la detección de proteínas virales. Es rápida y fácil de leer. Su principal desventaja es fa falta de estandarización y su escasa sensibilidad (30%). La microscopia electrónica con tinción negativa o la inmunomicroscopia es también un procedimiento para la detección de viremia. Las pruebas de detección de antígeno mediante pruebas de ELISA han dejado de emplearse y en su lugar se realiza fa detección del genoma viral.

·         Hibridación o PCR

Las técnicas de Western-Blot e hibridación presentan una sensibilidad del 60%. Con PCR se han obtenido muy buenos resultados especialmente en el caso de las infecciones persistentes, en pacientes inmunodeprimidos, líquidos sinoviales, sangre fetal y líquido amniótico en el caso de las infecciones congénitas. Para estudios de médula existen inconvenientes debido a la gran cantidad de inhibidores que se presentan con esta muestra. Con PIM las muestras de suero pueden ser positivas meses después de la infección y si es tejido medular hasta un año. Dada la poca variabilidad genética del virus no existe dificultad en la elección de la zona diana.

Tratamiento

Hasta el presente no se cuenta con un tratamiento antiviral específico. Los pacientes inmunocompetentes, hematológicamente normales con eritema infeccioso, en general no requieren tratamiento específico y los síntomas y la infección son auto-limitados.

Las manifestaciones articulares suelen requerir un tratamiento con analgésicos. En cambio, los pacientes con aplasias de serie roja o anemias crónicas deben tratarse con transfusiones y/o inmunoglobulinas. Estas últimas se administran por vía endovenosa, 400 mg/ kg durante 7 a 10 días. En casos de hidropesía fetal la terapia se realiza también a través de inmunoglobulinas y de transfusiones intrauterinas.

Actualmente, y gracias a las técnicas de ingeniería genética, disponemos de vacunas que se hallan en fase de ensayo humano.